Cerro Largo liegt im Norden des Landes unter Tacuarembó und Rivera, im Osten grenzt es an Brasilien, im Süden an Treinta y Tres und im Osten an Durazno. Die Gegend im Süden ist hügelig und mit einem Teppich kristallinischer Steine überzogen, im Norden und Zentrum ist die Landschaft eher schroff und steil. Hier ist es so steil wegen der Cuchilla Grande - der großen Gebirgskette vom Nordosten in den Südosten, die sich in andere kleinere Gebirgsketten, wie die Cuchilla de Mangrullo und die Cuchilla de Cerro Largo verzweigt um sich dann als Cerro de Tupambaé hervorzuheben. La Cuchilla Grande bildet eine Wasserscheide, die das Becken der Lagune Merín vom Río Negro trennt. 
Die Stadt Melo, die Hauptstadt der Provinz, hat einen besonderen Charakter. Durch die große Immigration von Brasilianern aus Rio Grande do Sul in der Mitte des 19. Jahrhunderts, hat sich die Kultur, die Art zu Leben und sogar die Sprache in Melo mit der brasilianischen vereint. Man findet in Melo eine einzigartige Originalität und eine Identifikation mit alten brasilianischen Traditionen, wie Karneval und die Frühlingstänze wie sonst nirgendwo in Uruguay. 

 Eine weitere wichtige Stadt in der Provinz ist Río Branco. Um 1831 gegründet hieß sie zunächst Villa de San Servando, dann Villa de Artigas und erst seit 1910 Río Branco. Hier wurden alle Waren, die aus Europa und Brasilien eingeführt wurden, verzollt.